Benzodiazepines

Indicatie
Farmacodynamie
Farmacokinetiek
Bijwerkingen
Interacties
Voortplanting en lactatie

Specialiteiten met:
Tiletamine + zolazepam

Voor tiletamine, zie ook: Dissociatieve anaesthetica

Benzodiazepines (de zogenaamde minor tranquilizers) worden regelmatig gebruikt in de diergeneeskunde. Gezien er slechts één combinatiepreparaat geregistreerd is voor diergeneeskundig gebruik worden heel vaak humane specialiteiten (diazepam, midazolam, climazolam) gebruikt. Oplossingen van diazepam bevatten meestal propyleenglycol en kunnen niet worden gemengd met waterige oplossingen. Benzodiazepines bezitten anxiolytische, sedatieve, hypnotische, anticonvulsieve en myorelaxerende eigenschappen. Bij de mens treedt een reversibele amnesie op. De verschillen in werking zijn afhankelijk van de molecule, de diersoort en de toegediende dosis. Benzodiazepines onderscheiden zich van andere sedativa door hun geringe toxiciteit. Klassificatie kan gebeuren volgens werkingsmechanisme van de moleculen met hun specifieke farmacologische en toxicologische werkingen. Het aanbod aan benzodiazepines is vrij ruim. Deze moleculen verschillen onderling in biologische beschikbaarheid, posologie, indicaties, sterkte en werkingsduur. Extrapolatie van de indicaties en posologiën van de ene diersoort naar de andere kan slechts indien dit wetenschappelijk onderbouwd is.
Indicaties
In de diergeneeskunde worden benzodiazepines meestal gebruikt als premedicatie van de anesthesie wegens hun synergistische werking met anaesthetica en stoffen met een onderdrukkende werking op het centraal zenuwstelsel in het algemeen. Een aantal van deze stoffen zijn eetlustopwekkend en kunnen bijgevolg gebruikt worden voor de symptomatische behandeling van anorexie bij bepaalde diersoorten (o.m. bij de kat en het konijn). Anderzijds kunnen ze eveneens worden gebruikt voor de spoedbehandeling van convulsies of epilepsie. Sommige moleculen worden voor hun myorelaxerende werking gebruikt. Deze spiererelaxerende eigenschappen worden o.m. gebruikt om de musculaire hypertonie t.g.v. dissociatieve anaesthetica, te vermijden.
Farmacodynamie
Benzodiazepines werken in op specifieke benzodiazepinereceptoren in de hersenen en het ruggemerg. De anxiolytische en spierrelaxerende effecten zijn het gevolg van een verhoogde vrijzetting van glycine, een inhibitorische neurotransmitter. Verder is het werkingsmechanisme o.m. voor het optreden van de sedatie en anticonvulsieve effecten gebaseerd op het vermogen om te binden met de GABA-receptoren waardoor de affiniteit voor GABA (gamma-aminoboterzuur) verhoogt. GABA verhoogt het transport van chloorionen naar het intracellulair milieu met een hyperpolarisatie van de cel tot gevolg waardoor de cel refractair wordt voor bepaalde stimuli. Het bestaan van specifieke receptoren voor benzodiazepines leidde tot de ontwikkeling van de specifieke antagonisten flumazenil (Anexate®, humane specialiteit) en sarmazenil. Klinische dosissen veroorzaken een duidelijke spierrelaxatie door de interactie t.h.v. de internuciale neuronen in het ruggenmerg.
Farmacokinetiek
Benzodiazepines kunnen naargelang de galenische vorm oraal, intramusculair of intraveneus worden toegediend. Niet-waterige oplossingen worden best niet im gegeven wegens mogelijke weefselreactie. Oraal hebben de benzodiazepines een grote biologische beschikbaarheid. Benzodiazepines hebben een hoge eiwitbinding en worden gemetaboliseerd (demethylatie en hydroxylatie) tot actieve metabolieten die de verlenging van de effecten verklaren. Het merendeel van de metabolieten worden uitgescheiden in de urine, een klein deel via de faeces. Voorzichtigheid bij lever- en nierproblemen is geboden. Vermoedelijk bestaat er een enterohepatische heropname die het opnieuw optreden van de sedatieve effecten na 6 tot 8 uur verklaart. Midazolam heeft een kortere halfwaarde tijd dan diazepam en is minder cumulatief.
Bijwerkingen
Cardiovasculaire en respiratoire effecten zijn alhoewel aanwezig, meestal matig. Hierdoor zijn deze substanties relatief veilig tenzij bij verzwakte dieren. Buiten een lichte vasodilatatie en hypotensie worden geen bijwerkingen van belang beschreven. Door de propyleen oplossing van bepaalde formulaties, kunnen bij iv toediening echter cardiale stoornissen optreden (arytmie, depressie). Tevens kan een thrombophlebitis na en pijn tijdens injectie waargenomen worden. Oplossingen met propyleen worden best niet im toegediend wegens mogelijke weefselreactie. Excitaties en gedragsveranderingen bij solo iv gebruik van benzodiazepines zijn mogelijk bij kleine huisdieren. De optredende musculaire verzwakking na solo iv toediening van benzodiazepines kan mogelijks de paniekreacties zoals geobserveerd bij het paard, verklaren. Bij accidentele overdosering kan flumazenil samen met een gepaste ondersteuningstherapie aangewend worden. Ontwenningsverschijnselen zijn goed bekend bij de mens en experimenteel bij apen. Gegevens over deze bijwerking bij andere huisdieren ontbreken.
Interacties
Benzodiazepines verlengen de effecten van de meeste anaesthetica. Pentobarbital verhoogt de affiniteit van diazepam voor de benzodiazepine receptor. Erythromycine verlengt en versterkt de effecten van midazolam.
Voortplanting en lactatie
De benzodiazepines passeren de placentabarrière zodat neonati eveneens gesedeerd zijn.

Tiletamine + zolazepam